Giulia Ricci
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa.
La distrofia muscolare di Emery-Dreifuss (EDMD) è una forma di distrofia muscolare clinicamente caratterizzata dalla presenza di:
Generalmente, le contratture articolari si manifestano precocemente, entro la prima-seconda decade di vita, seguite dalla comparsa debolezza e atrofia muscolare. L’interessamento del cuore di solito avviene oltre i venti anni di età. Inoltre è importante considerare che il coinvolgimento cardiaco e quello muscolare possano non essere strettamente correlati, per cui può succedere che un paziente presenti una grave cardiomiopatia con minima compromissione muscolare. Esiste comunque un’ampia variabilità clinica sia in termini di età di esordio che di gravità e progressione del coinvolgimento muscolare e cardiaco, talvolta anche all’interno di una stessa famiglia: sono, infatti, descritte sia forme più gravi ad esordio infantile sia forme ad insorgenza tardiva con una lenta progressione in età adulta.
L’EDMD è una malattia genetica. Sono stati identificati diversi geni le cui mutazioni possono causare la malattia e che codificano per proteine presenti sulla membrana del nucleo delle cellule muscolari. E’ verosimile che un’alterazione della membrana nucleare porti a un’anomala regolazione dei meccanismi di trascrizione genica e alla rottura della membrana nucleare stessa con conseguente morte cellulare in tessuti sottoposti a stress meccanici come il tessuto muscolare. I due geni più frequentemente coinvolti nell’EDMD sono: il gene EMD, che codifica la proteina emerina, localizzato sul cromosoma X (EDMD1), e il gene LMNA, che codifica la proteina lamina A e C, localizzato sul cromosoma 1 (EDMD2 e 3).
Quando la malattia è causata da mutazioni sul gene EMD (EDMD1), la trasmissione è detta X-linked: questo significa che solo i maschi sono affetti, mentre le femmine portatrici della mutazione sono in genere asintomatiche, ma possono trasmettere la malattia a un figlio maschio; è comunque importante rilevare che anche le portatrici di distrofia muscolare di Emery-Dreifuss legata al cromosoma X possono presentare in tarda età (quarta, quinta decade di vita) alterazioni cardiache.
Quando la malattia è causata da mutazioni del gene LMNA, sia soggetti maschi sia femmine possono essere colpiti dalla malattia che in genere è trasmessa come tratto autosomico dominante, EDMD2: questo significa che un soggetto affetto ha una probabilità pari al 50% di generare un figlio, maschio o femmina, anch’esso ammalato. Più raramente le mutazioni sul gene LMNA sono trasmesse come tratto autosomico recessivo, EDMD3: in tal caso il soggetto affetto, che può essere anche l’unico ammalato all’interno di una famiglia, è portare di due mutazioni sul gene LMNA, una ereditata da parte materna e una ereditata da parte paterna, con entrambi i genitori sani.
In una più piccola percentuale di casi, l’EDMD è dovuta a mutazioni su altri geni, quali il gene SYNE1 (EDMD4) e il gene SYNE2 (EDMD5), che codificano proteine nucleari chiamate nesprine, e presentano una trasmissione di tipo autosomico-dominante, o il gene FHL1 (EDMD6), che codifica la proteina FHL1, presenta un’ereditarietà X-linked e si caratterizza clinicamente per la presenza di cardiomiopatia ipertrofica.
La diagnosi genetica si basa sul test del DNA: una volta identificato il gene responsabile è possibile eseguire la consulenza genetica per stabilire il rischio di trasmissione della malattia e di ricorrenza nella famiglia.
Le manifestazioni cliniche in genere pongono il sospetto di malattia e indirizzano il medico verso il test genetico. Sono spesso comunque necessari per il corretto inquadramento diagnostico e per la diagnosi differenziale altri accertamenti, che, seppur non specifici, possano supportare ulteriormente la diagnosi. Tra questi, l’elettromiografia in genere mostra un quadro miopatico con normale conduzione nervosa, anche se talvolta può coesistere una compromissione dei nervi. Agli esami ematici, la creatinfosfochinasi (CPK) può essere normale o moderatamente elevata (fino a 2-20 volte il valore normale); aumentati valori sierici della CPK sono più frequenti all’inizio della malattia che negli stadi successivi. Lo studio di immagini muscolari (tomografia assiale computerizzata, TC, o risonanza magnetica nucleare, RMN) può evidenziare un tipico coinvolgimento muscolare a carico dei muscoli paravertebrali e a livello degli arti inferiori. La biopsia muscolare mostra alterazioni miopatiche o distrofiche non specifiche, tra cui variazione delle dimensioni delle fibre, aumento dei nuclei interni, aumento del tessuto connettivo endomisiale e fibre necrotiche; la microscopia elettronica può rivelare alterazioni nell’architettura dei nuclei delle cellule muscolari; indagini immunoistochimiche o di western blot di secondo livello possono evidenziare un deficit delle proteine emerina o FHL1.
Gli accertamenti cardiologici sono fondamentali sia durante le procedure diagnostiche sia nella fase di follow-up, e includono elettrocardiogramma (ECG), ECG-holter delle 24 ore, ecocardiogramma e, in casi selezionati, RMN cardiaca: permettono di evidenziare la presenza di disturbi del ritmo, di conduzione o segni di cardiopatia e consentono di iniziare la corretta gestione terapeutica.
Come per le altre forme di distrofie muscolari, anche per i pazienti affetti da EDMD è necessario un approccio multidisciplinare che preveda accanto alla figura centrale del neurologo il coinvolgimento di vari specialisti, in primis il cardiologo, ma anche lo pneumologo, il fisiatra, l’ortopedico, il genetista, e altre figure in grado di gestire le possibili complicanze connesse alla malattia.
Sebbene la suscettibilità all’ipertermia maligna non sia stata descritta nei pazienti con EDMD, è opportuno anticipare una possibile reazione d’ipertermia maligna ed evitare agenti scatenanti come rilassanti muscolari depolarizzanti (succinilcolina) e farmaci anestetici volatili (alotano, isoflurano).
Testo aggiornato nel mese di dicembre 2017.
